Research Highlights

厄介な隣人

Nature Reviews Cancer

2004年3月1日

どこの社会でも、トラブルメーカーがいると騒動が起こる。癌も同じで、ある細胞に異変が起こると、隣接するほかの細胞でも腫瘍形成が起こることになる。Harold MosesらはScienceで、これに関する新しい機序について説明し、間質繊維芽細胞のトランスフォーミング増殖因子β (TGF-β)のシグナル伝達が消失すると、隣接する上皮細胞が癌化することを示している。

上皮細胞とその下にある間質の繊維芽細胞との正常な相互作用を妨害すると腫瘍形成が起こることはよく知られているが、これに関与するシグナル伝達経路についてはよくわかっていない。Mosesらは、間質-上皮間相互作用におけるTgf-βシグナル伝達の役割について調べるため、繊維芽細胞においてTgf-β II型受容体(TGF-βRII−きわめて重要なTgf-βシグナル伝達の要素−をコードする遺伝子を特異的に不活化したトランスジェニックマウス(Tgfbr2fspk0マウス)を作製した。このマウスの前立腺組織では、繊維芽細胞および上皮細胞の双方に増殖の増大が見られ、また前立腺上皮細胞は、腫瘍性の変化を呈していた。前胃(噴門洞)の上皮細胞に対する作用はさらに著明で、Tgfbr2fspk0マウスにはすべて、浸潤性扁平上皮癌が発生していた。

しかし、繊維芽細胞におけるTgf-βシグナル伝達の消失は、どのようにして隣接上皮の腫瘍形成を誘発するのであろうか。Mosesらは、Tgf-βシグナル伝達のターゲットのひとつに肝細胞増殖因子(Hgf)があることから、Tgfbr2fspk0マウスにおけるHgfシグナル伝達を分析した。Tgfbr2fspk0マウス由来の繊維芽細胞を培養したところ、活性型Hgfの分泌量が対照マウスの細胞の3倍になることを突き止めた。さらに、Tgfbr2fspk0マウス由来の前立腺および前胃の上皮細胞では、リン酸化された活性型Hgf受容体(c-Met)のレベル上昇が見られた。

Mosesらはこのほか、Tgfbr2fspk0マウスの前立腺組織および前胃組織では、発癌促進物質c-Mycの発現が増大し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子Waf1およびKip1レベルが低下したことを示している。このことから、繊維芽細胞においてTgf-βシグナル伝達を妨害すると、隣接する細胞のHgfシグナル伝達が増大してc-Myc、 Waf1およびKip1といったタンパク質の発現に変化が生じ、それが制御できない増殖につながることがわかる。これを裏付けるように、上皮細胞における c-Mycの過剰発現は、活性型c‐Metの過剰発現と同じ場所で起こることが判明した。

以上のように、細胞に直接作用して腫瘍形成過程に影響を及ぼすことがよく知られているTgf-βは、ほかにも隣接する繊維芽細胞に対する間接的な作用を通じて、上皮腫瘍形成の抑制因子として機能するようである。Tgf-βシグナル伝達消失の影響が前立腺および前胃には見られるのに、ほかの臓器に見られないのはなぜかという疑問は、まだ検討されていない。　

doi:10.1038/nrc1305

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