Research Highlights

獲得と喪失

Nature Reviews Cancer

2004年11月1日

異数性(全染色体の獲得または喪失)は腫瘍によくみられる特徴であるが、この異常がどのようにして起こるかも、形質転換の原因または形質転換の単なる副産物のいずれであるのかも不明である。Sandra Hanksらは、スピンドルチェックポイント遺伝子BUB1Bの変異が異数性を引き起こし、遺伝性癌素因症候群に寄与していると報告している。

スピンドルチェックポイントは、細胞分裂時に染色体数を正常に維持する監視機構である。BUBおよびMADのファミリーメンバーを含め、多数のタンパク質がこの過程を調節しており、各染色体対のキネトコアが上手く紡錘体に接続するまで分裂後期の開始を停止させる。

Hanksらは、異数性などの染色体異常を特徴とする劣性の異数性モザイク(MVA)を引き起こす遺伝的欠損を検索し、この稀な疾患の家族歴をもつ8家族中5家族のBUB1B両対立遺伝子に、変異があることを確認した。MVAは発育異常をいくつか引き起こすほか、悪性腫瘍のリスクが高く、横紋筋肉腫、Wilms腫瘍および白血病が数例報告されている。BUB1Bの両対立遺伝子切断およびミスセンス突然変異が見つかった5例は、MVAに特有の表現型をもち、このうち2例は癌を発症した。その他の癌患者から採取した腫瘍細胞にも、正常細胞にも、このような変異は見つかっていない。

マウスの場合、BUB1Bによってコードされるタンパク質BUB1Rの発現が低下すると、スピンドルチェックポイントの活性化が不完全となって異数性を来し、肺癌および大腸癌が生じやすくなる。一部のヒト癌のBUB1Bは、後成的にダウンレギュレートされることがわかっている。以上のことから、スピンドルチェックポイントの機能破綻によって引き起こされた異数性は、ヒト癌の重要な寄与因子であるとみられる。さらに検討を重ねることによって、その他のスピンドルチェックポイント遺伝子の異常もまた、異数性に関連する癌に寄与しているかどうかが明らかになるだろう。

doi:10.1038/nrc1483

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