一にも二にも場所、場所、場所

脳の興奮活動を阻害する薬がハンチントン病（HD）の経過を改善するか悪化させるかは、その薬の標的がニューロンのどこに位置しているかによって変わるという。この発見は、ハンチントン病の新しい治療法につながるかもしれない。

HDは、脳の線条体という領域（運動の計画と実行に重要な役割を果たす）のニューロンの死を特徴とする病気である。この病気はハンチンチンというタンパク質をコードする遺伝子の変異が原因で起こり、ニューロン中にハンチンチン凝集体が形成される。ただし、この凝集体は病気の初期にはニューロンを守る役割をしている可能性がある。

S Liptonたちは、HDと観察される脳の過剰な興奮活動、ハンチンチン凝集体形成のつながりに着目し、変異型ハンチンチンを発現するマウスを用いて、メマンチンという薬を量をさまざまに変えて投与してニューロンに与える作用を調べた。このメマンチンは脳の主な興奮性受容体の1つで、特に重要なNMDA受容体を阻害する。

すると、低用量のメマンチンはシナプス外部にあるNMDA受容体を阻害し、マウスのHDの重症度、すなわちニューロンの死や行動障害を軽減することがわかった。対照的に、高用量のメマンチンはシナプスとシナプス外部両方のNMDA受容体を阻害し、ハンチンチン凝集体の数を減らし、HDを悪化させることが判明した。

またLiptonたちは、NMDA受容体の活性化が凝集体の形成とニューロンの生存につながるか、凝集体の分解とニューロンの死につながるかは、ニューロン上でのNMDA受容体の位置によって決まることを立証した。重要なことだが、メマンチンは既にアルツハイマー病患者の治療に用いられているので、細胞の特定の位置にあるNMDA受容体だけを標的にするようその投与量を細かく調整すれば、ハンチントン病の治療にも役立つ可能性がある。

doi: 10.1038/nm.2056

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