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化学生物学：E3リガーゼのアダプターであるセレブロンはC末端の環状イミドデグロンを標的にする
Nature 610, 7933 doi: 10.1038/s41586-022-05333-5
E3ユビキチンリガーゼの基質アダプターであるセレブロン（CRBN）は、造血器悪性腫瘍の治療や、標的タンパク質分解のリガンドとして使われる治療薬であるサリドマイドやレナリドミドの標的である。これらの薬剤は天然に存在するデグロンに似ているとされているが、CRBNのサリドマイド結合ドメインが認識する構造モチーフは、まだ解明されていない。今回我々は、グルタミン残基やアスパラギン残基の分子内環化によって生じる翻訳後修飾であるC末端の環状イミドが、CRBNの基質上にある生理的デグロンであることを報告する。C末端環状イミドデグロンを持つジペプチドは、二機能性の化学的分解剤に埋め込むと、サリドマイドの代わりとなる。このデグロンをタンパク質のC末端に付加すると、in vitroでも細胞内でも、CRBN依存的なユビキチン化と分解が誘導された。C末端の環状イミドは、ヒトのプロテオーム全体で生理学的に意味のある時間スケールで偶発的に生じてデグロンを提供し、これがCRBNによって内因的に認識され、除去される。このC末端環状イミドデグロンの発見は、CRBNの生理機能や治療との関わりに影響する可能性のある調節過程を明らかにしている。
