ウイルス学：構造と変異誘発から明らかになった、KSHV複製に必須のキャプシドタンパク質相互作用
Nature 553, 7689 doi: 10.1038/nature25438
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）はカポジ肉腫を引き起こす。このがんはAIDS患者で広く発症し、そのためサハラ以南のアフリカに長期的に蔓延している。KSHVのキャプシドは、他の8種類のヒトヘルペスウイルスのキャプシドと同じく、その二本鎖DNAゲノムによって高い圧力がかかっている。ヘルペスウイルスのキャプシド集合とゲノムパッケージングは中断されやすいため、構造を基盤とする抗ウイルス薬開発の標的となり得る。しかし、約3000のタンパク質からなり、直径が1300 Åを超えるヘルペスウイルスキャプシドの原子構造決定と分子間相互作用の機能的マッピングは非常な難問である。今回我々は、電子計数クライオ（極低温）電子顕微鏡法により決定されたKSHVキャプシドの4.2 Å分解能での構造と、その原子モデルを報告する。原子モデルには、MCP（major capsid protein）とSCP（smallest capsid protein）、トリプレックスタンパク質であるTri1とTri2のユニークな配座異性体が総計で46個含まれる。我々の構造と変異誘発実験の結果から、MCPのupperドメイン中の溝が明らかになり、ここにはSCPと相互作用する疎水性残基が含まれている。SCPはさらに同じヘキソン中の隣接するMCPと架橋して、キャプシドを安定化している。ヘキソンのchannelドメインを内側から支えている重なったヘアピンのセット6個、channelを横切る複数のジスルフィド結合や隣接するMCP中のbuttressドメインなどを含む複数レベルのMCP–MCP相互作用と、N-lassoドメインにより作り出され、dimerizationドメインにより安定化されている相互作用ネットワークが、内包されるゲノムからかかる圧力に耐えられるロバストなキャプシドの形態を決めている。2個のTri2分子と1個のTri1分子からなるトリプレックスタンパク質は、Tri1のN-アンカーを介してキャプシド底面に据え付けられていて、MCPネットワーク中の穴をふさぎ、キャプシドの底面をしっかり固定している。MCPのN-lassoドメインとTri1のN-アンカーがこれらの重要な役割を持つことは、一連の短縮変異誘発実験によって実証された。SCPを模倣したポリペプチドを使用してKSHVの細胞溶解性複製を阻害するという概念実証実験から、我々の原子構造によって示された相互作用ホットスポットを抗ウイルス薬開発に使える可能性が明らかになった。
