心血管疾患：インテグリン–YAP/TAZ–JNKカスケードは一方向性せん断流のアテローム防護効果を仲介する
Nature 540, 7634 doi: 10.1038/nature20602
YorkieホモログYAP（Yes関連タンパク質）とTAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif、別名WWTR1）は、Hippo経路のエフェクターであり、機械的刺激のメディエーターであることが明らかにされている。しかし、血行動態が誘導する機械刺激伝達とアテローム性動脈硬化の病態発現におけるYAP/TAZの役割は明らかではない。今回我々は、内皮のYAP/TAZ活性が異なる血流パターンにより調節され、YAP/TAZの抑制は炎症を抑え、アテローム発生を妨げることを示す。アテローム形成誘発性の乱流はYAP/TAZ活性を増大させ、一方アテローム防護性の一方向性せん断応力はYAP/TAZ活性を抑制する。一方向性せん断応力はインテグリンを活性化し、インテグリン–Gα13相互作用を促進して、RhoA抑制とYAPのリン酸化と抑制をもたらす。YAP/TAZ抑制はJNKシグナル伝達を抑制し、炎症誘発性遺伝子発現を低下させ、その結果、単球の接着と浸潤が減弱する。ApoE−/−マウスで、in vivoでの内皮特異的YAP過剰発現はプラーク形成を増悪させるが、内皮でのCRIPSR/Cas9介在Yapノックダウンはプラーク形成を妨げる。我々はまた、スタチンなどの複数の既存の抗アテローム性動脈硬化薬がYAP/TAZのトランス活性化を抑制することを示す。一方、シンバスタチンは、内皮細胞で恒常的に活性化している活性化YAP/TAZによって誘導される炎症誘発性遺伝子発現を抑制できないことから、YAP/TAZ抑制がシンバスタチンの抗炎症作用に関与し得ることが分かった。さらに、MnCl2の経口投与によるインテグリン活性化は、プラーク形成を減少させる。総合すると、我々の結果は、インテグリン–Gα13–RhoA–YAP経路がアテローム性動脈硬化に対する新規薬剤標的として有望であることを示している。
