DNA修復：MutSおよびMutLのスライディングクランプによるカスケードがDNA上での拡散を制御してミスマッチ修復を始動させる
Nature 539, 7630 doi: 10.1038/nature20562
ヌクレオチドのミスマッチは、ポリメラーゼによる誤取り込みのエラー、両親由来のヘテロ対立遺伝子間の組換え、化学的あるいは物理的なDNA損傷から生じる。ミスマッチ修復を開始するMutS（MSH） やMutL（MLH/PMS）のホモログは高度に保存されており、これらの分子は、高等真核生物ではDNA損傷センサーとして機能し、アポトーシスを開始させることができる。ヒトのミスマッチ修復遺伝子の異常は、リンチ症候群あるいは遺伝性非ポリポーシス大腸がん、およびその関連散発性腫瘍の10～40％を引き起こす。しかし、MSHおよびMLH/PMSタンパク質の協調的機構はどの生物においても明らかになっていない。我々は、大腸菌（Escherichia coli；Ec）のアンサンブル的なミスマッチ修復を可視化して、EcMutSによるミスマッチ認識が、安定なATP結合型のスライディングクランプを形成させ、これが断続的にDNA骨格と接触することでDNAに沿ってランダムに拡散することを確認した。このEcMutSスライディングクランプは、ミスマッチを起こしたDNAにEcMutLを動員するためのプラットフォームとして機能し、EcMutS–EcMutL探索複合体を形成した後は、DNA骨格に近接して進むようになる。EcMutLによるATP結合は、2つ目の長時間維持されるDNAクランプを確立し、主要なEcMutS–EcMutL探索複合体と遊離したMutSやMutLのスライディングクランプ間を振動する。ミスマッチ修復において除去を行うEcMutHエンドヌクレアーゼは、クランプを形成したEcMutLにのみ結合し、そのDNA会合動態を1000倍以上上昇させる。EcMutS–EcMutL–EcMutH探索複合体の構築は、連続した安定なスライディングクランプがDNAに沿って一次元的に拡散する機構を調節し、ミスマッチ修復を指示する仕組みを示している。
