細胞生物学：非典型的カドヘリンFat1によるミトコンドリア機能と細胞増殖の制御
Nature 539, 7630 doi: 10.1038/nature20170
ATP、活性酸素種、アスパラギン酸といったミトコンドリア産物は、細胞の代謝および増殖の主要な調節因子である。ミトコンドリア機能の異常は、発生や組織修復などの統合的な増殖関連過程だけでなく、老化や神経変性、心血管疾患、がんに対抗する恒常性維持機構をも阻害する。このような状況でのミトコンドリア活性を制御する生理学的機構についての理解は、まだ不完全である。本研究で我々は、非典型的Fat1カドヘリンが、ミトコンドリア呼吸に対する分子「ブレーキ」として働き、動脈損傷後に血管の平滑筋細胞（SMC）の増殖を調節することを示す。Fat1断片はSMCのミトコンドリア内に蓄積し、Fat1の細胞内ドメインは、ミトコンドリア内膜と関連した非常に重要な因子をはじめとして、複数のミトコンドリアタンパク質と相互作用する。Fat1を欠失した（Fat1KO）SMCは、より急速に増殖し、ATP産生のために酸素をより多く消費し、アスパラギン酸をより多く含んでいる。ミトコンドリアのみに局在する改変Fat1の細胞内ドメインをFat1KO細胞で発現させると、酸素の消費が大幅に正常化され、これらの細胞の増殖優位性はミトコンドリア呼吸の阻害により抑制することができた。このことからFat1を介した増殖の制御機構が、ミトコンドリアに固有であることが示唆される。この考えと一致して、Fat1分子種は複数の呼吸鎖複合体と結合し、Fat1の欠失は、複合体IおよびIIの両方の活性を増強させて、複合体Iを含む超複合体の形成を促進する。in vivoでは、Fat1はヒトおよびマウスの損傷した動脈で発現しており、SMC Fat1の不活性化はマウスで血管損傷への応答を増強し、これには内膜過形成と新生膜内増殖の著しい増加、およびSMCでのミトコンドリア呼吸が活性化している証拠を伴っていた。これらの結果は、血管損傷により誘導される修復増殖状態では、Fat1がミトコンドリア活性を制御することで細胞増殖を抑制していることを示唆している。Fat1は最近の研究で、がん、腎臓および筋肉の発生異常、精神神経疾患と関連付けられていることから、Fat1のこの機能は、変化した細胞増殖や代謝における他の状況でも重要な役割を果たしている可能性がある。
