がん：転写の可塑性はBET阻害に対する一次耐性および獲得耐性を促進する
Nature 525, 7570 doi: 10.1038/nature14898
急性骨髄性白血病（AML）における非がん遺伝子依存性標的としてのBRD4が発見されてから、BET（bromodomain and extra terminal protein）阻害剤が多数のがんに対する有望な治療手段として研究されている。臨床試験では進行した血液学的悪性腫瘍でのBET阻害剤の単剤使用の有効性が報告されているが、BET阻害への反応を決定する機構はほとんど解明されていない。今回我々は、白血病でBET阻害に対する一次耐性および獲得耐性に関与する因子を明らかにするために、MLL–AF9;NrasG12Dが駆動するBET阻害感受性AMLマウスモデルにおいてクロマチンを中心としたRNAiスクリーニングを行い、感受性および耐性のマウスとヒトの白血病で動的な転写プロファイルを調べた。我々のスクリーニングから、PRC2複合体の抑制が、他の状況での作用に反して、AMLではBET阻害剤耐性を促進することが示された。PRC2抑制は、Brd4依存的な転写産物の調節に直接影響を及ぼさないが、Mycなどの主要な標的の転写を回復させる調節経路のリモデリングを促進する。同様に、ヒト白血病でBETを阻害すると、その感受性の有無にかかわらず、MYCの急激な抑制が誘発されるが、耐性を示す白血病は、MYC転写を迅速に回復できるという特徴を持つ。この過程にはWNTシグナル伝達の構成要素の活性化と動員が関与しており、これらの要素はBRD4の欠損を補償して、さまざまながんモデルで耐性を誘導する。ChIP-seq（クロマチン免疫沈降法と大量並列塩基配列解読法の組み合わせ）やSTARR-seq（self-transcribing active regulatory region sequencing）により得られたエンハンサーの動的なプロファイルから、BET耐性状態は調節の全体的状況のリモデリングによって特徴付けられることが明らかになり、これにはBET阻害に応答してWNT装置を動員する局所のMYCエンハンサーの活性化が関与している。まとめると、我々の結果は、WNTシグナル伝達が白血病におけるBET阻害に対する一次耐性および獲得耐性のドライバー、かつ候補バイオマーカーであることを明らかにした上でその妥当性を確認し、さらに、転写プログラムの再編が、BET阻害剤やおそらく他のクロマチンを標的とする治療に対する耐性を促進する重要な機構であることを示唆している。
