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老化：複製ストレスは老化した造血幹細胞の機能低下の強力な駆動因子である
Nature 512, 7513 doi: 10.1038/nature13619
造血幹細胞（HSC）は一生を通じて自己複製するため、真に老化する数少ない血液細胞の1つとなっている。逆説的ではあるが、HSCの数は加齢に伴って増加するものの、その機能的活性は時間経過とともに低下し、その結果、血液産生が減少し、移植後の生着率が低下する。HSC老化の駆動因子については多くのものが提案されているが、加齢に伴ってHSC機能が低下する理由は分かっていない。本論文では、マウスの細胞周期中の老化したHSCでは、細胞周期異常および染色体のギャップあるいは切断に関連する複製ストレスのレベルが上昇しており、これはミニクロモソーム維持（MCM）ヘリカーゼ構成要素の発現低下、およびDNA複製フォークの動態変化が原因であることを示す。それにもかかわらず、老化したHSCは、移植などの複製が非常に困難な状況に直面しないかぎり、複製に耐える。さらに、老化したHSCがいったん静止状態を再確立すると、リボソームDNA（rDNA）遺伝子に残った複製ストレスにより、核小体に関連するγH2AXシグナルが形成され、このシグナルは、進行中のDNA損傷によってではなく、PP4cホスファターゼの誤局在によりH2AXの脱リン酸化が無効になるために存続する。核小体に存続するγH2AXは、静止状態の老化したHSCで、rDNA遺伝子の転写抑制と、リボソーム生合成の低下を示すヒストン修飾としても機能する。我々の結果は、複製ストレスが老化HSCの機能低下の強力な駆動因子であることを明らかにし、また、MCM DNAヘリカーゼが若返り治療の有望な分子標的であることを強調している。
