発生生物学：内皮のNotch活性は骨での血管形成と骨形成を促進する

骨格系での血管増殖と骨形成は結び付いているらしく、そのため、内皮細胞と骨芽細胞の間には分子的なクロストークがあると考えられている。血管形成と骨形成を結ぶ機構の特性解明は、骨折治療の改善や骨量減少阻止に大きく関わる可能性がある。本論文では、骨中での血管成長に、特殊化した組織特異的な血管形成が関与していることを示す。Notchシグナル伝達は、出生後の長骨で内皮細胞の増殖や血管成長を促進するが、これは他の器官や腫瘍の内皮におけるNotchやそのリガンドDll4のよく知られている機能とは逆である。マウスでNotchシグナル伝達を内皮細胞特異的に遺伝学的に誘導性破壊すると、骨の血管の形態と成長が障害されただけでなく、骨形成低下、長骨短縮、軟骨細胞異常、骨梁欠失や骨量低下が起こった。一連の遺伝学実験に基づいて、これらの変異体での骨の異常には、内皮細胞からのアンジオクライン因子であるNoggin放出障害が関与していると我々は考えているが、この放出はNotchにより正に調節されている。骨形成タンパク質の分泌型アンタゴニストであるNogginの組換えタンパク質を投与すると、内皮細胞特異的Notchシグナル伝達経路変異体で、骨成長、骨石灰化、軟骨細胞成熟、骨梁形成、骨前駆細胞数が回復した。これらの知見は、血管形成とアンジオクラインシグナル、骨形成を結び付ける分子的枠組みを立証するもので、将来の治療手段の開発に重要となるかもしれない。

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