Letter 神経：α2δの発現はシナプス前のカルシウムチャネル数と放出確率を決定する 2012年6月7日 Nature 486, 7401 doi: 10.1038/nature11033 シナプスの神経伝達物質放出は、活性帯の電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）を介したCa2+流入によって起こるが、活性帯VGCCの数と機能の制御については、ほとんど解明されていない。本論文では、ラットで、チャネル孔を形成するVGCCのα1Aサブユニットを過剰発現させてもシナプスのVGCCの数や機能が変化しないことから、VGCCシナプスのVGCCレベルを決定するのはおそらく輸送過程であることを示す。α2δは、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型VGCC関連サブユニットのファミリーであり、神経傷害性疼痛用の強力な鎮痛剤であるガバペンチンとプレガバリンの標的（α2δ-1とα2δ-2）になるだけでなく、痛覚遺伝子を探索する前向き遺伝子スクリーニングでも見つかっている（α2δ-3）。これらのタンパク質が、2種類の分子機構を介してシナプス前部の機能を強力に変化させることがわかった。第一に、α2δサブユニットは、非神経細胞で発現させた際に見られるシャペロン機能から推測されるように、シナプスでのVGCCの存在数を決定する。第二に、α2δは細胞外の金属イオン依存性接着部位（MIDAS）を介して、シナプスVGCCをエキソサイトーシスを駆動するように修飾する。MIDASは、α2δのフォンウィルブラントAドメインと推定される部分にある、保存されたアミノ酸群である。無傷のMIDASモチーフを持つα2δを発現させると、シナプスの神経伝達物質放出確率が80％上昇し、同時に細胞内Ca2+キレート剤によるエキソサイトーシスの遮断も抑えられる。MIDAS部位に変異を持つα2δでも、VGCCをシナプスへ集合させることはできるが、神経伝達物質放出確率を変化させたり、細胞内Ca2+キレート剤に対する感受性を変化させたりすることはできなくなる。今回のデータは、臨床的に重要なこれらのVGCCサブユニットが2つの機能を持ち、それによってシナプスがCa2+流入を効率よく使って神経伝達物質の放出を進めることを明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
