ヘッジホッグ経路シグナル伝達のエピジェネティックな阻害により腫瘍の薬剤抵抗性を抑える

マウスの脳腫瘍や皮膚がんの一部で見られる薬剤抵抗性の1つを、ヘッジホッグシグナル伝達経路をエピジェネティックに阻害する物質を使って克服する方法が報告された。腫瘍の増殖と進展を促進するヘッジホッグシグナル伝達経路を標的とする薬剤は、薬剤抵抗性の出現によってその効果が減弱するのだが、今回の方法によって治療への新たな道が開かれる可能性が出てきた。

ヘッジホッグシグナル伝達経路はGliタンパク質の活性化を引き起こし、これが腫瘍の増殖を促進するシグナル伝達カスケードを誘発する。Y Choたちは、ヘッジホッグシグナル伝達を遮断するために、クロマチン調節タンパク質であるBETタンパク質ファミリー（遺伝子発現を調節する分子複合体）を標的にした。

BETタンパク質を低分子化合物JQ1で阻害すると、Gliタンパク質の発現が低下することが分かった。JQ1は、マウスでヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤に感受性を示す腫瘍と抵抗性を示す腫瘍の増殖を障害した。この結果から、BETタンパク質のように経路の下流で遺伝子発現をエピジェネティックに調節する因子を標的にすることは、このような腫瘍に対する効果的な補助的治療となると考えられる。

doi: 10.1038/nm.3613

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