分子生物学：TA反復配列での切断のMMEJ修復はecDNAとがんの適応度を維持する
Nature 658, 8135 doi: 10.1038/s41586-026-11048-8
染色体外DNA（ecDNA）はメガ塩基サイズの環状DNAエレメントで構成され、増幅されたがん遺伝子を含むことが多く、さまざまながんにおいて、アグレッシブな腫瘍表現型、治療抵抗性、および臨床予後不良につながる。ecDNAはカノニカルな二本鎖切断修復によって生じると考えられているが、ecDNAを維持する経路についてはまだ明らかにされていない。本研究で我々は、非相同末端結合や相同組換えの阻害ではなく、マイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）の阻害が、ecDNAを選択的に減少させ、ecDNAに特異的な損傷を誘導し、微小核への隔離を促進することを示す。その結果、ecDNAに駆動されるがん遺伝子増幅に依存したがん細胞の適応度が損なわれる。機構的には、ecDNA上のTAに富む座位が、DNAの損傷と切断のホットスポットになる。DNAトランスロカーゼFANCMは、これらの部位での切断形成を抑制する。一方、FANCMによって解消されなかったDNA二次構造は、ERCC1–ERCC4によって切断され、修復のためにマイクロホモロジー媒介末端結合へと誘導される。単一細胞全ゲノム塩基配列解読により、COLO320DM細胞でFANCMまたはポリメラーゼθ（Polθ）の機能を損なうと、欠失と小規模な重複を特徴とする構造不安定性が生じ、切断点はTAに富む領域に濃縮されていることが明らかになった。この脆弱性はヒト腫瘍でも再現され、ecDNAの再編成はTA反復配列で濃縮していた。まとめると我々の知見は、TA反復配列の脆弱性が環状DNAに固有の脆弱性であることを明らかにし、Polθの阻害が、ecDNAを不安定化させ、ecDNA駆動型腫瘍の治療介入に対する感受性を高め得る有望な戦略であることを示している。
