老化：Lsp2はショウジョウバエにおいてmTORC1をTOP mRNAの翻訳および寿命と結び付ける
Nature 658, 8135 doi: 10.1038/s41586-026-11029-x
mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）は、栄養素の利用可能性を感知し、生理的恒常性や老化に重要な代謝過程を調整する。mTORC1は、翻訳抑制因子4E-BPを介して、TOP（5′-terminal oligopyrimidine）モチーフを含むmRNA（主にリボソームタンパク質をコードする）の翻訳を優先的に調節する。しかし、mTORC1のこの機能はラパマイシンによる阻害に抵抗性を示す。TOP mRNAは極めて豊富に存在しているため、細胞に大きな翻訳負荷をかけるが、TOP mRNAの翻訳が生理的にどのように調整され、寿命と結び付いているのかはいまだに不明である。本研究で我々は、従来は貯蔵タンパク質として知られていたLsp2が、脂肪体におけるmTORC1のエフェクターおよびフィードバック活性化因子として働き、ショウジョウバエ（Drosophila）の寿命を調節していることを示す。Lsp2の発現は、必須アミノ酸によってmTORC1を介して誘導され、栄養充足を示す付加的なシグナルによるゲート制御を受ける。Lsp2を遺伝学的に除去すると、生活史に関わる生殖などの主要な形質を損なうことなく、寿命がロバストに延長した。トランスラトームプロファイリングから、Lsp2の喪失は、4E-BP依存的様式でTOP mRNA全体の翻訳を選択的に低下させ、これにより、ラパマイシンの作用とは異なる機構を介して寿命を延長することが示された。進化的には、TOPモチーフは4E-BPと同時に出現し、ショウジョウバエのほぼ全てのリボソームタンパク質mRNAに存在している。さらに我々は、TOPモチーフによる翻訳制御の役割がショウジョウバエにも及んでいることを示す。まとめると本研究の知見は、栄養素によって誘導され、TOP mRNAの翻訳におけるmTORC1の出力を増幅し、個体の寿命を調節する生理的因子を明らかにしている。
