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免疫学：ガスダーミンDが仲介するカスパーゼ阻害剤送達によるピロトーシスの抑制
Nature 658, 8135 doi: 10.1038/s41586-026-10957-y
カスパーゼ-1、-4、-5および-11は、ガスダーミンD（GSDMD）孔を活性化し、ピロトーシスによる細胞死と、インターロイキン（IL）-1βおよびIL-18の放出を引き起こす。この経路を遮断することは炎症性疾患の治療法として有望だが、細胞膜透過性カスパーゼ阻害剤は、これまでの臨床試験で成功していない。今回我々は、健康な細胞には取り込まれないにもかかわらず、ピロトーシスとIL-1β分泌を選択的に阻害する共有結合性のカスパーゼ阻害剤について報告する。これらの阻害剤は、カスパーゼによって駆動されるアポトーシスを防がなかったことから、GSDMD孔が阻害剤の取り込みを促進したと考えられる。ピロトーシスから救済された細胞内には膜非透過性の色素が入っており、これは、GSDMD孔による一時的な膜透過化と整合する。カスパーゼ阻害は細胞死を単に遅らせるのではなく防いでおり、これは、膜修復機構が最初に生じたGSDMD孔の作用を打ち消すことと整合する。エンドトキシンショックのマウスモデルでは、カスパーゼ-1およびカスパーゼ-11の阻害によって、IL-1βおよびIL-18の産生が抑制された。この結果は、GSDMD孔を活用した標的指向性のカスパーゼ阻害が炎症性疾患の治療に有望であることを示している。
