構造生物学：バイアス型アロステリック調節因子はβ₂AR二量体化の分子接着剤として働く

ファミリーAに属するGタンパク質共役受容体（GPCR）は通常、単量体として記述されるが、異なるシグナル伝達特性を持つ二量体を形成できることを示唆する証拠が増えている。しかし、そのような二量体化の機構と治療上の可能性は、依然として十分に理解されていない。今回我々は、AP-7-168が分子接着剤として働き、β₂アドレナリン受容体（β₂AR）のホモ二量体化を安定化することを示す。AP-7-168は、細胞および組織モデルで気管支弛緩を持続させる、β₂ARのβアレスチンバイアス型の負のアロステリック調節因子を最適化した誘導体である。クライオ電子顕微鏡法で得られた構造から、2つのプロトマーの膜貫通ヘリックス3、4、5が形成するポケット内に2分子のAP-7-168が密に収まる、特異な結合様式が明らかになった。この結合により、βアレスチンとの共役を選択的に阻害する二量体構造が安定化する。細胞では、AP-7-168はβ₂ARの二量体化をロバストに安定化し、より大きなナノクラスターの形成を駆動する。広範な機能研究と併せて、今回の知見は、小分子が二量体化を通じてβ₂ARのシグナル伝達をバイアスさせるアロステリック機構を明らかにし、これにより、リガンドによって安定化された二量体化がGPCR調節の戦略となることが浮き彫りとなった。

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