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生化学：グルタチオン化によって活性化されるDCAF11依存的分子接着性分解剤
Nature 657, 8133 doi: 10.1038/s41586-026-10873-1
標的タンパク質分解は、ユビキチンプロテアソーム系を利用して、他の方法ではアンドラッガブルなタンパク質も含め、疾患関連タンパク質を除去する強力な薬理学的戦略である。今回我々は、多様なE3リガーゼを対象として分子接着剤を体系的に発見するための、広範に適用可能で偏りのないプラットフォームについて報告する。質量分析に基づく多重化した化合物スクリーニングを用いて、DDX18の分解を誘導するようにE3リガーゼDCAF11を再プログラム化する分子接着剤M12を見いだした。機構的には、M12は、グルタチオンS-トランスフェラーゼを介したグルタチオン化によって活性化されるプロドラッグとして機能する。このグルタチオン部分は、DCAF11上の進化的に保存されたグルタチオン結合部位に結合し、露出したM12部分がネオ基質の動員を促進する。我々は、このグルタチオンに依存した機構によって、さまざまなタンパク質の標的化分解が容易に実現できることを実証する。まとめるとこれらの知見は、代謝的に活性化される化合物によって、E3リガーゼの機能を新たな標的へと向け直せることを明らかにし、これによって、標的タンパク質分解と化学的近接誘導の適用範囲が拡大する。
