がん：老化は統合的ストレス応答の活性化を介して転移を促進する

肺がんに罹患するのは主に高齢者だが、生理的な老化が腫瘍の進化にどのような影響を及ぼすのかについては、ほとんど分かっていない。本論文で我々は、老化がKRAS駆動型肺腺がんの進化軌跡を再プログラム化し、原発腫瘍の増殖を制限する一方で、統合的ストレス応答（ISR）のエピジェネティックな活性化を介して転移性播種を促進することを示す。ISRのエフェクターであるATF4は、上皮および代謝の可塑性を駆動し、転移能を付与する。機構的には、加齢腫瘍細胞では、小胞体ストレス応答のPERK–eIF2α経路に対する感受性が高まっており、持続的なATF4シグナル伝達が維持される。遺伝学的あるいは薬理学的にISR–ATF4を標的にすると、これらの適応が起こらなくなって播種が抑制される一方、ATF4の過剰発現のみで転移を誘導するのに十分であった。この老化–ATF4軸はグルタミン代謝への依存をもたらすことから、治療介入が可能な脆弱性が明らかになった。臨床解析により、ATF4は加齢腫瘍で濃縮されており、生存率の低さや病期の進行と相関することが確認された。まとめるとこれらの結果は、ISR–ATF4のエピジェネティックな活性化は、加齢腫瘍における細胞系譜可塑性と転移の原因ドライバーであることを明らかにしており、肺がんで最もありふれていながら研究の進んでいないサブセットである高齢の肺腺がん患者に対する治療機会を示している。

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