神経科学：成人期、老化、アルツハイマー病におけるヒト海馬のニューロン発生
Nature 652, 8112 doi: 10.1038/s41586-026-10169-4
ヒト海馬におけるニューロン発生の存在は長らく論争の的となっており、その認知機能との関連はいまだ不明である。最近の研究によって、増殖中の前駆細胞および未成熟ニューロンが存在すること、そしてアルツハイマー病（AD）では未成熟ニューロンが減少していることが確立されている。しかし、これらのニューロンの起源と、ニューロン発生および機能を調節する分子ネットワークについてはほとんど理解されていない。今回我々は、記憶力が正常な若齢成人、認知障害のない高齢成人、並外れた記憶力を持つ高齢成人（スーパーエイジャー）、前臨床段階の中程度の病理を示す成人、ADの成人という、異なる複数のコホートから得たヒト死後海馬を調べた。我々は、マルチオミクス単一細胞塩基配列解読（単一核RNA塩基配列解読と単一核ATAC–seq〔assay for transposase-accessible chromatin with sequencing、snATAC–seq〕）を用いて、海馬試料から単離した35万5997個の細胞核についてプロファイルを解析し、神経幹細胞、神経芽細胞、未成熟顆粒ニューロンを特定した。ニューロン発生の調節不全は、大部分がクロマチンアクセシビリティーの変化と関連していた。各集団を区別する転写因子と標的遺伝子シグネチャーの解析によって、前臨床ADの個体から得られたニューロン発生関連細胞でクロマチンアクセシビリティーにおける初期の変化が明らかになり、そうした変化はAD成人の試料ではより顕著であった。また、スーパーエイジャーでは独特なニューロン発生のプロファイルが認められ、これは「レジリアンスシグネチャー」を反映している可能性がある。さらに、アストロサイトとCA1ニューロンのプロファイルにおける変化は、老化する海馬での認知機能を支配していることが分かった。まとめると今回の研究は、老化に伴う認知機能のレジリアンスと低下とを区別する、海馬のマルチオミクス的な分子シグネチャーを示している。
