構造生物学：無傷のNMDA受容体のコンホメーションの多様性と完全に開く機構
Nature 652, 8112 doi: 10.1038/s41586-026-10139-w
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）は、脳全体にわたって興奮性神経伝達を媒介するグルタミン酸作動性イオンチャネルである。必須のヘテロ四量体として、これらの活性化には、グリシンとグルタミン酸の両方の結合が必要である。最近の構造学的研究から、選ばれた脳領域からの内在性受容体に関する知見がもたらされたが、以前の研究の大半は組換え受容体や人工的な構築物に依存しており、脳全体にわたる天然NMDARについての我々の理解を制限している。今回我々は、免疫親和性による精製と単一分子全反射蛍光顕微鏡法およびクライオ電子顕微鏡法を用いて、雌のC57BL/6マウスの全脳組織からの、10種類の互いに異なる天然NMDAR集合体を特定し、解像した。そのGluN1–GluN2A(S1)、GluN1–GluN2A(S2)、GluN1–GluN2A(S3)、GluN1–GluN2B、GluN1–GluN2A–GluN2B(S1)、GluN1–GluN2A–GluN2B(S2)、GluN1–GluN2A–GluNX(S1)、GluN1–GluN2A–GluNX(S2)、GluN1–GluN2B–GluNXとGluN1–GluNXの構造の解析から、GluN2Aが集合体全体で最も広く存在するサブユニットであることが明らかになった。また、GluN2Aのアミノ末端ドメインで観察されたコンホメーションのかなりの柔軟性により、その速い反応速度論的性質とゲート開閉における主要な役割が説明できる可能性がある。さらにS-ケタミンの動的な動きがチャネル前庭で捕捉され、天然のGluN1–GluN2B受容体のGluN1とGluN2Bサブユニットの両方でのポア拡張も捕捉できた。後者の観察によって、NMDARの以前に知られていなかった完全に開いた状態が示された。脳全体から得られた多数の異なるNMDAR構造の集合により、以前に認識されていなかったコンホメーションの多様性とチャネル拡張の性質が明らかになる。
