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薬理学：GTP放出選択性のアゴニストはオピオイド鎮痛薬の効果を延長する
Nature 650, 8101 doi: 10.1038/s41586-025-09880-5
Gタンパク質共役型受容体はグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として働き、GDPをGTPと交換することによってヘテロ三量体Gタンパク質の活性化を促進する。この交換機能は一方向性ではない。今回我々は、アゴニストが活性化状態に選択的親和性を持ち、優先的にGTPを放出させる場合があることを実証する。具体的には、μオピオイド受容体に対していくつかのアゴニストが状態選択的親和性を持ち、GTPの結合よりもGTPの放出を促進することが分かった。そして、特に放出促進に著しい選択性を示すアゴニストを2種類見つけ出した。マウスで、この放出選択的なアゴニストをわずかな効果を示す量だけ投与すると、モルヒネとフェンタニルの抗侵害受容作用が強化・延長され、しかもフェンタニルの呼吸器や心臓への作用は強まらなかった。これらの観察結果は単純な温痛覚の測定に限られたものだが、こういったアゴニストに対する生理学的反応を分離できる方法を示唆している可能性がある。我々は、アゴニストの活性状態選択性が、受容体のGEF機能の進みやすい方向を決めている可能性があり、つまり受容体と下流のエフェクターの結合の速度論的性質や選択性に影響を及ぼしている可能性があると提案する。これは最終的に、薬剤が引き起こす多面的な生理学的反応を切り分ける方法に結び付くかもしれない。
