腫瘍生物学：絶食はグルココルチコイドの活性化を介して乳がん治療の有効性を高める
Nature 649, 8098 doi: 10.1038/s41586-025-09869-0
乳がんの大部分は、エストロゲン受容体α（ERα）の活性化により推し進められ、内分泌療法は、こうした患者に対する主要な治療法である。しかし、抵抗性が広く見られ、長年にわたる内分泌的抑制の後に腫瘍が進行することもしばしば起こる。周期的な絶食は標準的な内分泌療法の有効性を高め、獲得薬剤抵抗性の発現を遅らせるが、その基盤である機構は明らかにされていない。今回我々は、絶食を内分泌療法と組み合わせると、ERα陽性の乳がん異種移植片で広範囲にわたるエピジェネティック再プログラム化が誘導され、これには、グルココルチコイド受容体（GR）およびプロゲステロン受容体シグナル伝達の大規模な活性化と、AP-1（activator protein-1）ファミリーメンバーで同時に起こる活性低下を伴うことを示す。GRによって駆動される遺伝子プログラムは、ERα陽性乳がんのin vivoモデルで絶食時に選択的に活性化され、GRのノックアウトはタモキシフェンと組み合わせた絶食の抗腫瘍効果を妨げた。GRのリガンドを外因的に投与すると、絶食によって強化された抗エストロゲン作用が再現され、腫瘍退縮が促進された。絶食模倣食を周期的に摂取した患者では、プロゲステロンとコルチゾールの血中濃度が上昇した。さらに、絶食模倣食の摂取後に採取した腫瘍では、GR活性化と増殖マーカーの間の逆相関が見られ、動物モデルでは我々の観察結果が臨床的に確認された。今回の結果は、乳がんの内分泌療法の活性を増強する絶食の能力において、GRの活性化が極めて重要な役割を持つことを示しており、この状況下では内分泌療法に対するアジュバントとしてのコルチコステロイド投与を評価すべきであることを示唆している。
