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構造生物学：リボソームが衝突した界面でのZAKの活性化
Nature 649, 8098 doi: 10.1038/s41586-025-09772-8
リボソーム衝突は、MAP3KであるZAKによって媒介されるリボソーム毒性ストレス応答を活性化し、次いでこれが、下流のMAPKであるp38およびJNKのリン酸化を介して細胞運命の帰結を調節する。ZAKは細胞ストレスを受けている際に極めて重要な役割を果たすが、ZAKとリボソームの間の相互作用に関する機構的また構造的な理解や、このような相互作用が活性化につながる仕組みについてはいまだ明らかになっていない。今回我々は、生化学的研究とクライオ電子顕微鏡法を組み合わせて、個々のZAK–リボソームの構成的動員と活性化に必要なZAK–リボソーム相互作用を明らかにした。リボソーム衝突を誘導すると、ZAKとリボソームタンパク質RACK1の間の相互作用によって衝突界面でZAKのSAMドメインが二量体化して、ZAKの活性化が可能になることが見いだされた。さらに、この過程がリボソーム結合タンパク質SERBP1によって負の調節を受けており、ZAKの構成的活性化を阻止する仕組みが明らかになった。新規なSAMバリアントと、ZAKのSAMドメインの既知の病原性バリアントの特性解析によって、SAMドメインがリボソーム上とリボソーム外でのキナーゼ活性の調節で果たす重要な役割が裏付けられ、一部の変異体はZAK活性化に必要なリボソームの性質を回避することが分かった。まとめると我々のデータは、衝突したリボソームの界面でのZAKのキナーゼ活性の力学的設計図を提供している。
