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構造生物学：デルタ型グルタミン酸受容体はリガンド依存性イオンチャネルである
Nature 647, 8091 doi: 10.1038/s41586-025-09610-x
デルタ型のイオンチャネル型グルタミン酸受容体（iGluR、別名GluD）は、iGluRリガンド依存性イオンチャネルファミリーの一員だが、それらの機能はまだ知られていない。GluDは脳で広く発現しており、シナプス構成に重要な役割を持ち、疾患関連変異が含まれるが、それらがiGluRに似たチャネル機能を保持しているかどうかについては、電流が直接観察されていないために、現在も議論が続いている。今回我々は、GluDが細胞という状況下で厳密に調節されているリガンド依存性イオンチャネルであることを、ヒトGluD2（hGluD2）を精製し、その構造と機能をクライオ電子顕微鏡と脂質二重膜の測定を用いて直接特徴付けることで明確にした。我々はまた、hGluD2がD-セリンとGABA（γ-アミノ酪酸）によって活性化され、生理的温度で活性化が増強されることも示す。我々は、hGluD2は、二枚貝に似た形のリガンド結合ドメインと直接共役するイオンチャネルを含んでおり、このリガンド結合ドメインはイオンチャネル上方のアミノ末端ドメインと協働していることを明らかにする。リガンドが結合すると、非対称的な機構によってチャネルの開口が引き起こされ、リガンド結合ドメイン中にある小脳性運動失調症に関わる点変異が受容体の構造を再編成して、リーク電流を誘発する。我々の知見により、GluDがリガンド依存性イオンチャネルに本質的に備わっている生物物理学的性質を持つことが実証され、当初は相いれなかった観察結果を統合することで、それらの細胞内での調節の理解とGluD2を標的とする治療法開発のための枠組みが確立された。
