発生生物学：HMGN1による心筋の再プログラム化が21トリソミーにおける心臓の欠陥の原因である
Nature 647, 8091 doi: 10.1038/s41586-025-09593-9
先天性心疾患（CHD）は最もありふれた発達異常であり、生産児の約1％に影響を及ぼしている。異数性はCHDの約15％の原因となっており、その中で21トリソミー（ダウン症候群とも呼ばれる）が最も頻度が高い。CHDはダウン症候群の約50％で見られ、心房と心室の間の接合部を破壊する房室管（AVC）の欠陥はおよそ1000倍過剰に認められる。AVCは、弁中隔発生に不可欠な特有の心筋細胞を含んでいるが、ダウン症候群関連CHDの原因となる第21染色体上の遺伝子量感受性遺伝子の特定の組み合わせは明らかにされていない。本研究で我々は、ヒト多能性幹細胞とダウン症候群のマウスモデルを用いて、第21染色体上にコードされたヌクレオソーム結合型エピジェネティック調節因子であるHMGN1が、これらの欠陥の鍵となる要因であることを突き止めた。単一細胞トランスクリプトミクスにより、21トリソミーはヒトAVC心筋細胞を心室心筋細胞状態へと移行させることが分かった。心臓の発生過程で発現する第21染色体遺伝子のCROP-seq（CRISPR-activation single-cell RNA droplet sequencing）スクリーニングにより、HMGN1の発現上昇がこの移行を模倣し、逆にトリソミー細胞においてHMGN1対立遺伝子の一方を欠損させると、正常な遺伝子発現が回復することが明らかになった。21トリソミーのマウスモデルにおいても、AVC心筋細胞の同様の転写的移行がHmgn1の遺伝子量を減少させることによって回復し、それに伴って弁中隔の異常が救済された。これらの知見は、HMGN1が、ダウン症候群におけるAVCの発生と心臓中隔の遺伝子量感受性調節因子であることを明らかにしている。本研究は、同質遺伝子系を用いて異数性に関連した病因を分析して、複雑な遺伝病症候群の原因遺伝子をマッピングするための基本的枠組みを提供している。
