免疫学：限定的なβ細胞死により膵島マクロファージがエフェロサイトーシス表現型にリモデリングされる
Nature 647, 8091 doi: 10.1038/s41586-025-09560-4
1型糖尿病の主な駆動因子は、膵臓のランゲルハンス島内のインスリン産生β細胞を破壊する自己免疫性T細胞である。膵島マクロファージも、疾患の発症および進行にさまざまな形で結び付けられてきた。マクロファージがエフェロサイトーシスを介して死にゆく細胞を除去することは、組織恒常性と免疫応答を調節するため、今回我々は、膵島内マクロファージによるエフェロサイトーシスが膵島の免疫環境にどのように影響を及ぼすかを調べた。我々は、一連の補完的なオミクスベースの手法および機能的手法を用いて、マウスおよびヒトの膵臓内に抗炎症性の膵島内エフェロサイトーシスマクロファージ（e-Mac）のサブセットを特定した。野生型C57BL/6マウスと糖尿病傾向のあるNODマウスにおいてin vivoで限定的なβ細胞アポトーシスを誘導すると、膵島マクロファージはこのe-Mac表現型をとるようになるが、膵島内マクロファージの総数の明らかな増加は見られなかった。このような限定的なβ細胞アポトーシスとe-Mac数の増加は、NODマウスにおいて自己免疫性糖尿病の長期抑制につながった。このe-Mac表現型は、マクロファージとアポトーシスを起こしたβ細胞との共培養により、ex vivoでも再現できた。機構的には、e-Macに富む細胞集団はex vivoではCD4+ T細胞をアネルギー様状態にし、in vivoの膵島内ではこのようなアネルギー様CD4+ T細胞の蓄積を促進した。我々は、NicheNetを用いて膵島内でのマクロファージ–T細胞の相互作用を解析し、それを標的を絞って実験的に検証することで、IGF-1–IGF1R軸が、膵島におけるアネルギー様T細胞表現型に関与することを突き止めた。総合的にこれらのデータは、エフェロサイトーシスに関連した膵島マクロファージの再プログラム化とそれに続く適応免疫応答に及ぼす影響が、糖尿病性自己免疫の調節に有益な可能性があるという概念を前進させるものである。
