生理学：エストラジオールの複数の機能はフェロトーシスと急性腎障害を阻害する

急性尿細管壊死は急性腎障害（AKI）とネフロン喪失を仲介し、ネフロン喪失は末期腎疾患の特徴である。何十年も前から、女性の腎臓の方がAKI感受性が低いことが知られている。急性尿細管壊死では、フェロトーシス細胞死が尿細管区画に沿って動的に伝播する。今回我々は、雌マウスの尿細管では、フェロトーシス細胞死の伝播が抑制されることを示す。17β-エストラジオールは、非ゲノム機構とゲノム機構の両方を介して抗フェロトーシス状態を確立した。その中には、ヒドロキシエストラジオール誘導体による直接的で強力なフェロトーシスの阻害が含まれる。この誘導体は、尿細管に高濃度に存在してラジカルを捕捉する抗酸化剤として機能し、外部から投与すると、雄マウスをAKIから保護した。細胞内では、酸化されたヒドロキシエストラジオールはFSP1によって再利用されるが、FSP1を欠損した雌マウスはAKIに感受性ではなくなった。ゲノムレベルでは、ESR1を欠損した雌の尿細管は、抗フェロトーシス能が部分的に失われ、これは卵巣切除マウスと同様である。ESR1は抗フェロトーシス性のヒドロペルスルフィド系を促進する一方、雄の尿細管はエーテル脂質経路のフェロトーシス促進タンパク質を発現する。このタンパク質は、雌の組織では閉経期までESR1によって抑制されていた。まとめると、我々が明らかにした非ゲノム機構とゲノム機構は、雌の尿細管に見られるフェロトーシス耐性を包括的に説明しており、男性と閉経後の女性にとっての治療標的になる可能性がある。

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