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代謝疾患：ABHD18がバース症候群の治療標的であることが遺伝子抑制解析によって明らかになった
Nature 645, 8082 doi: 10.1038/s41586-025-09373-5
カルジオリピン（CL）はミトコンドリア内膜の特徴的なリン脂質であり、電子伝達鎖タンパク質複合体を安定化している。CL生合成の最終段階にはそのリモデリングが関わっていて、新生アシル鎖が長い不飽和鎖と交換される。しかし、新生CL（nCL）の切断に関わる酵素は明らかにされていない。本論文で我々は、ABHD18がCL生合成経路中のデアシラーゼ候補であることを示す。すなわち、ABHD18はin vitroでCLをモノリゾカルジオリピン（MLCL）に変換し、細胞およびマウスでABHD18を不活性化すると、血清中および組織中でnCLへの移行が引き起こされる。ABHD18の不活性化は、細胞でのミトコンドリア障害や、マウスでのバース症候群に関連する罹患や死亡を救済した。バース症候群というまれな遺伝病は、CLリモデリングカスケードの最終酵素をコードしているTAFAZZIN（TAZ）での不活性化変異が原因のMLCL蓄積が特徴である。我々はまた、ヒト患者由来の繊維芽細胞中と魚類の胚中でTAZ変異表現型を救済し、ABHD18に対して選択的に働く小分子の共有結合型阻害剤を見いだした。この研究は、単一遺伝子疾患の遺伝子抑制の顕著な例を示しており、そこからCL生合成経路中のカノニカルな酵素が明らかになった。
