構造生物学：Kvチャネルでの速いN型不活性化の構造基盤
Nature 645, 8082 doi: 10.1038/s41586-025-09339-7
活動電位は、電位依存性のナトリウム（Nav）チャネルおよびカリウム（Kv）チャネルの開口によって生じる。これらのチャネルは迅速に不活性化して神経インパルスを形成し、シナプス促通と短期記憶に寄与している。NavチャネルとKvチャネルの両方で、迅速な不活性化機構には内部のポアをふさぐ細胞内ドメインが関わっていると考えられてきた。しかし、NavおよびKvチャネルについての最近の研究では、不活性化の間には内部ポアが閉じるという機構が支持されている。今回我々は、シェーカーKvチャネルでの速い不活性化の機構についてクライオ電子顕微鏡法、質量分析法および電気生理学の手法を用いて調べた。そして我々は、完全に不活性化した状態の構造を解き、伸びたコンホメーションの1つではN末端側の非極性端が栓（プラグ）のように内部ポアに差し込まれていることを明らかにした。N末端のメチオニンは消失し、残されたアラニンはアセチル化され、ポアを縁取るイソロイシン残基と相互作用するが、このイソロイシン残基はRNA編集によって速い不活性化が調節される部位にある。内部活性化ゲートの開口は速い不活性化に必要だが、それはプラグドメインがポアをブロックし、ゲートの残基の位置を変えてそのドメインと相互作用し、安定化することが可能になるからである。我々はまた、外側のK+が、静電反発によってではなく、イオン選択性フィルターのコンホメーションを変化させ、不活性化状態を不安定化することを明らかにした。これらの知見によって、Kvチャネルでの速い不活性化の機構が確立され、それがRNA編集とN末端アセチル化により調節される仕組みが明らかになり、他の電位依存性チャネルでの関連する機構を理解するための枠組みが提供される。
