がん：がん関連繊維芽細胞でのNNMT阻害は抗腫瘍免疫を回復させる

がん関連繊維芽細胞（CAF）は、がんを支える重要な役割を持っているが、CAFを標的とする治療法はまだない。我々は今回、空間トランスクリプトミクスと単一細胞RNA塩基配列解読を用いて、高異型度漿液性卵巣がんでのニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ（NNMT）の役割を調べた。機構的には、NNMTが誘導したH3K27me3低メチル化がCAFからの補体分泌を押し進め、免疫抑制性の骨髄由来抑制細胞（MDSC）を腫瘍に引き寄せる。正常な免疫能を有するマウスでのNnmtノックアウトは、卵巣がん、乳がんおよび大腸がんの同系移植モデルにおいて、CD8⁺ T細胞活性化の増強を介して、腫瘍増殖を障害した。我々はまた、ハイスループットスクリーニングを用いて、強力かつ特異性の高いNNMT阻害剤を開発した。この阻害剤は、複数のマウスがんモデルで腫瘍負荷と転移を軽減し、CAFを介してMDSC誘導を減少させCD8⁺ T細胞活性化を強化することで、免疫チェックポイント阻害の効果を回復させた。我々の知見は、NNMTが中心的なCAF調節因子であり、腫瘍微小環境での免疫抑制を軽減するための有望な治療標的であることを明らかにしている。

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