有機化学：ラジカル–ラジカルクロスカップリングによるアレーンのC–Hアルキル化の一般化
Nature 641, 8061 doi: 10.1038/s41586-025-08887-2
分子骨格の効率的でモジュール型の多様化は、特に多様な分子ライブラリーの合成を目的とする場合、依然として薬剤最適化キャンペーンにおける顕著な課題となっている。アルキルモチーフは高いsp3性と構造的体多様性を持つため、アルキルフラグメントを後期段階で導入することが特に望ましい。分子骨格においてC(sp2)–H結合がよく見られることを考慮すると、C(sp2)–H結合は多様化に向けた魅力的な標的となるが、この過程は難しい事前官能基化や時間のかかるde novo合成を必要とすることが多い。従来、アレーンの直接アルキル化は、強ブレンステッド酸または強ルイス酸を使用するフリーデル–クラフツ反応条件を用いることによって達成されてきた。しかし、こうした方法は、官能基耐性に乏しく選択性が低いため、後期段階での官能基化や薬剤最適化キャンペーンでの広範な実施が制限されるという問題を抱えている。今回我々は、異なる混成のラジカル種の選択的カップリングの新戦略を適用し、これを「動的軌道選択（dynamic orbital selection）」と名付けたことを報告する。この機構的モデルは、2つの異なるラジカル種をin situで形成した後、これらのラジカル種をそれぞれの結合特性に基づき銅系触媒で区別することによって、フリーデル–クラフツアルキル化の一般的限界を克服している。我々はその結果として、豊富で無害なアルコールやカルボン酸をアルキル化剤として用い、アレーンの本来のC–H結合を直接アルキル化する、一般的で高度にモジュール型の反応を実証する。最終的に、この解決策によって、後期段階における非常に精緻な薬剤骨格への複雑なアルキル基の導入に伴う合成課題が克服され、膨大な新しい化学空間へのアクセスが可能になる。基礎となるカップリング機構の一般性に基づくと、「動的軌道選択」は、2つの異なるラジカル種が関与するさらに困難な変換に広く応用可能なカップリングプラットフォームになると予想される。
