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記憶：DNAを感知するTLR9経路を介した記憶ニューロン集合体の形成
Nature 628, 8006 doi: 10.1038/s41586-024-07220-7
海馬ニューロンが多様な種類の情報に応答する中で、その一部集団は微小回路を構築して記憶を表現する。こうしたニューロンは通常、エネルギーを大量に必要とする分子適応を行い、これは時として一過性のDNA損傷につながる。今回我々は、学習の数時間後に、二本鎖DNA（dsDNA）の持続的な切断、核膜の破断、ヒストンとdsDNA断片の核周囲への放出を伴う、海馬CA1の興奮性ニューロンの異なる複数のクラスターを見いだした。こうした早期の事象に次いで、一部のニューロンは、TLR9シグナル伝達の活性化や中心体のDNA損傷修復複合体の蓄積に関わる炎症性表現型を獲得した。Tlr9をニューロン特異的にノックダウンしたところ、興奮性CA1ニューロンの特定のクラスターにおいて、文脈的恐怖条件付けに誘起される遺伝子発現変化が低下するとともに、記憶の障害が起きた。注目すべきことに、TLR9は、DNA損傷修復、繊毛形成、ペリニューロナルネットの構築などの中心体の機能に重要な役割を果たしていることが分かった。我々は、別個のニューロン集団でdsDNA損傷とTLR9が媒介する損傷修復が起きており、それが、それらの記憶回路への動員につながるという、学習に伴う分子的事象の新しいカスケードを実証する。TLR9機能が損傷すると、この基本的な記憶機構は、老化の加速、精神障害、神経変性疾患と関連付けられている、ゲノム不安定性や認知機能障害への入り口となる。従って、TLR9の炎症性シグナル伝達の完全性を維持することが、神経認知障害の有望な予防戦略として浮上する。
