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神経科学：APOE4/4はアルツハイマー病ミクログリアにおける有害な脂肪滴と関連している
Nature 628, 8006 doi: 10.1038/s41586-024-07185-7
アルツハイマー病のいくつかの遺伝的リスク因子には脂質代謝関連遺伝子が関わっており、これらの脂質遺伝子の多くはグリア細胞で高発現している。しかし、グリア細胞での脂質代謝とアルツハイマー病の病理との関係はよく分かっていない。今回我々は、アルツハイマー病脳組織の単一細胞核RNA塩基配列解読によって、脂肪滴関連酵素ACSL1の発現を特徴とするミクログリア状態を特定し、ACSL1陽性ミクログリアがAPOE4/4遺伝子型を持つアルツハイマー病患者で最も豊富であることを見いだした。ヒト誘導多能性幹細胞から作成したミクログリアで、細繊維状AβがACSL1の発現、トリグリセリドの合成、脂肪滴の蓄積をAPOE依存的に誘導した。また、脂肪滴を含有するミクログリアの条件培地により、タウのリン酸化と神経毒性がAPOE依存的に起こった。これらの知見は、アルツハイマー病の遺伝的リスク因子と、ミクログリアの脂肪滴蓄積および神経毒性を持つミクログリア由来因子の関連を示唆しており、アルツハイマー病の治療戦略につながる可能性がある。
