遺伝学：英国バイオバンクにおける血漿タンパク質レベルと関連するまれなバリアント
Nature 622, 7982 doi: 10.1038/s41586-023-06547-x
ヒトのゲノミクスとプロテオミクスの統合は、疾患機構の解明や、臨床バイオマーカーの特定、創薬標的の発見に役立ち得る。これまでのプロテオゲノミクス研究は、ゲノム規模関連解析を介してありふれたバリアントに着目してきたため、まれなバリアントの血漿タンパク質に対する関与についてはほとんど分かっていない。今回我々は、英国バイオバンクの参加者4万9736人において、まれなタンパク質コードバリアントと、測定された2923の血漿タンパク質量との間の関連を明らかにした。我々が行ったバリアントレベルのエキソーム規模関連解析では、5433のまれな遺伝子型–タンパク質関連が見つかり、そのうちの81％がこれまでに同じコホートで行われたゲノム規模関連解析では検出されなかったものである。次に、遺伝子レベルの集約法による解析（collapsing analysis）により凝集シグナルに着目し、1962の遺伝子–タンパク質関連を明らかにした。タンパク質切断型バリアントから得られた691の遺伝子レベルシグナルのうち、99.4％はタンパク質レベルの低下と関連していた。血漿タンパク質クリアランスに関連するスカベンジャー受容体をコードするSTAB1とSTAB2が、多面発現的な座位であることが分かり、それぞれ77と41のタンパク質に関連していた。我々はこの公開情報資源の有用性を複数のアプリケーションで実証する。これらには、NLRC4の対立遺伝子シリーズの詳細な説明、HSD17B13の脂肪肝疾患関連バリアントのバイオマーカー候補の特定、集約法による解析におけるタンパク質切断型バリアントとタンパク質の量的形質座位の統合によるフェノーム規模関連解析の向上が含まれる。さらに、TET2-CHとFLT3レベル上昇の間の関連など、クローン造血（CH）によるプロテオミクス上の明確な影響を明らかにする。我々の結果は、血漿タンパク質量においてまれなバリアントが担っている重要な役割と、治療法の発見におけるプロテオゲノミクスの価値をはっきりと示している。
