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構造生物学：OPA1のらせん状構造からミトコンドリア機能不全についての洞察が得られる
Nature 620, 7976 doi: 10.1038/s41586-023-06462-1
常染色体優性視神経萎縮は、小児期失明の主な原因の1つである。症例の約60～80％は、OPA1（optic atrophy protein 1）をコードする遺伝子の変異により引き起こされる。OPA1タンパク質は、ミトコンドリア内膜の融合とクリステのリモデリングに重要な役割を担っており、ミトコンドリアの動的構造と調節に不可欠である。OPA1の変異は、ミトコンドリア内膜と外膜のGTPアーゼを介する融合過程の調節異常を引き起こす。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法を用いて管状の脂質膜上に集合したOPA1のらせん状構造を、ヌクレオチドの存在下と非存在下で明らかにした。これらのらせん状の集合体は、密に詰め込まれたタンパク質の横木に組織化され、横木間の結合は最小限であり、また、GTPアーゼドメインのヌクレオチド依存性の二量体化（ダイナミンスーパーファミリータンパク質の特徴）を示す。OPA1はまた、パドルドメイン内に複数の独特な二次構造を含んでおり、これらは膜に挿入されているらせん構造を含めて、膜との結合を強化している。本研究で明らかになった構造的特徴は、病原性の点変異がタンパク質の折りたたみ、タンパク質同士の集合や膜との相互作用に与える影響の解明に役立つ。さらに、OPA1の集合境界面や膜結合を破壊する変異はミトコンドリアの断片化を引き起こすことが細胞ベースのアッセイで示され、これらの相互作用の生物学的関連性についての証拠が得られた。
