構造生物学：活性なNLRP3インフラマソームディスクのクライオ電子顕微鏡構造
Nature 613, 7944 doi: 10.1038/s41586-022-05570-8
インフラマソームは細胞質ゾル中の自然免疫複合体で、病原体や内因性の危険を感知するとカスパーゼ-1を活性化する。NLRP3（NACHT-, leucine-rich repeat〔LRR〕- and pyrin domain〔PYD〕-containing protein 3）は、膜の損傷を感知するインフラマソームセンサーで、炎症の誘発に関して非常に重要である。今回我々は、ディスク形の活性なNLRP3オリゴマーについて、アデノシン5′-O-(3-チオ)三リン酸、中心体のNIMA関連キナーゼ7（NEK7）、それにアダプタータンパク質ASC（カスパーゼ-1を誘引する）と複合体を形成した状態のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。このようなNLRP3–NEK7–ASC複合体中では、NLRP3の中心となるNACHTドメインはATPが結合したコンホメーションをとっていて、そのサブドメインのうちの2つは、ADPと結合した不活性なコンホメーションと比べると約85°回転している。魚類特異的なNACHT関連ドメインはほとんどのNLRPには存在しないが、NLRP3では保存されていて、その重要な領域は秩序立った構造をとってNACHTの活性なコンホメーションを安定化しており、ディスク内のほとんどの相互作用を仲介している。これらの相互作用に変異が生じると、NLRP3を介したカスパーゼ-1の活性化が妨げられる。全てのNLRP3サブユニットのN-末端のPYDが組み合わさってPYDフィラメントが形成され、これがASC PYDを引き寄せて下流のシグナル伝達を引き起こす。意外なことに、LRRドメインのC末端とLRRに結合したNEK7は、ディスクの界面には関わっていない。これまでに知られている不活性なNLRP3ケージの構造ではLRR-LRR相互作用が重要な役割を果たしていることを考え合わせ、NEK7の役割は不活性なケージを壊してNLRP3を活性なNLRP3インフラマソームディスクに転換することだと、我々は考えている。
