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がん：切断型FGFR2は複数のがんにおける臨床治療標的として利用できる発がん遺伝子である
Nature 608, 7923 doi: 10.1038/s41586-022-05066-5
FGFR2がコードする繊維芽細胞増殖因子2に影響を及ぼす体細胞性のホットスポット変異や構造的な増幅や融合は、複数の種類のがんで見られる。しかし、FGFR阻害剤に対する臨床応答は依然としてばらつきが大きく、これは、FGFR2のどの変化が発がん性であり、治療標的にできるかをより深く理解する必要があることをはっきりと示しいる。今回我々は、マウスにおいてトランスポゾンを用いたスクリーニングと腫瘍のモデル化により、Fgfr2のエキソン18（E18）の切断が、強力なドライバー変異であることを明らかにした。ヒトの発がんゲノムデータセットでは、FGFR2変化のさまざまなセットが見つかっていて、それには再編成、E1–E17の部分的増幅、E18のナンセンス変異やフレームシフト変異などが含まれており、それぞれがE18切断型のFGFR2（FGFR2ΔE18）転写を引き起こす。一連のFGFR2ΔE18バリアントと完全長バリアントのin vitroおよびin vivo機能解析で、FGFR2-E18切断は単独で発がんドライバーとなる変化であることが明らかになった。対照的に、FGFR2完全長の増幅の発がん能は、協働する複数のドライバー遺伝子の独特な全体像に依存していた。これは、安定したFGFR2ΔE18バリアントを生じるゲノム変化は治療標的として利用できることを示唆しており、マウスとヒトの前臨床腫瘍モデルおよび臨床試験で確認された。我々は、E18切断型FGFR2バリアントを持つがんは、FGFR標的療法を検討すべきであると提唱する。
