微生物学：テイクソバクチンは細胞エンベロープへの二面攻撃によって細菌を殺す
Nature 608, 7922 doi: 10.1038/s41586-022-05019-y
薬剤耐性に対抗するためには、新しい機序を用いる抗生物質が必要である。テイクソバクチンは、ユニークな化学骨格を有する新規クラスの抗生物質であり、検出可能な耐性がない。テイクソバクチンは、ペプチドグリカンの前駆体であるリピドIIを標的とする。今回我々は、固体NMR、顕微鏡、in vivoアッセイ、分子動態シミュレーションを組み合わせて用い、原子レベルでテイクソバクチンの機序を解明した。テイクソバクチンのユニークなエンジュラシジジンC末端頭部は、リピドIIのピロリン酸と糖の部分に特異的に結合する一方で、N末端は別のリピドII分子のピロリン酸に配位する。この配置により、標的と結合したテイクソバクチンがβシートを形成しやすくなり、繊維性の超分子構造が形成される。この保存されたピロリン酸と糖部分への特異的な結合が、テイクソバクチンに対する耐性がない理由である。この超分子構造は膜の完全性を低下させる。原子間力顕微鏡法と分子動態シミュレーションでは、この超分子構造がリン脂質に取って代わり、膜を薄くすることが分かった。超分子構造内に濃縮された脂質IIの長い疎水性尾部が、膜破壊に寄与しているようである。テイクソバクチンは脂質IIを乗っ取って、膜破壊を助長する。既知の膜作用性の抗生物質は、ヒト細胞にも損傷を与えるため、望ましくない副作用を生じるが、テイクソバクチンは真核生物には存在しないリピドIIを含む膜のみに損傷を与えるため、この毒性問題を巧妙に解決している。細胞壁合成と細胞質膜に対するこうした二面的な作用により、細菌の細胞エンベロープを標的とする非常に効果的な化合物ができる。テイクソバクチンの機序に関する構造的知見によって、より良い薬物候補の合理的設計が可能になるだろう。
