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神経科学：ケタミンの二重作用は嗜癖傾向を軽減する
Nature 608, 7922 doi: 10.1038/s41586-022-04993-7
ケタミンは、麻酔薬および即効性の抗うつ薬として臨床で、またその解離特性により快楽目的でも使われており、起こり得る副作用の1つとして嗜癖の懸念が高まっている。コカインなどの嗜癖性薬物は、側坐核のドーパミンレベルを上昇させる。これにより中脳辺縁系でシナプスの可塑性が高まり、その結果、行動適応が起こって、最終的に強迫へと移行する。ケタミンの嗜癖傾向については多くの議論がなされており、その理由の1つは、ケタミンの複雑な薬理学的性質であり、複数の標的の中にはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体（NMDAR）拮抗作用が含まれている。今回我々は、マウスにおいて、ケタミンは側坐核でドーパミンのロバストな一過性上昇を引き起こすにもかかわらず、嗜癖性薬物で通常観察されるシナプス可塑性を誘発しないことを示す。とはいえ、ケタミンは腹側被蓋野（VTA）におけるドーパミンニューロンの脱抑制を介して強化を補助した。この作用は、VTAのGABA（γ-アミノ酪酸）ニューロンにおけるNMDARの拮抗作用を介して起こるが、ドーパミンニューロン上の2型ドーパミン受容体により速やかに終了する。NMDARの拮抗作用と同時に起こるドーパミンの一過性上昇の消失は、VTAと側坐核でシナプス可塑性の誘導を防ぎ、運動感作や抑えられない自己投与を誘発しなかった。まとめると、ケタミンのこうした二重作用は、ユニークで多様なドーパミンによる正の強化を引き起こすが、嗜癖傾向は低い。
