分子神経科学：ケタミンの抗うつ作用にはeIF4Eを介した細胞特異的翻訳が関与している
Nature 590, 7845 doi: 10.1038/s41586-020-03047-0
大うつ病性障害（MDD）に対する効果的な薬物療法はいまだに大きな難題であり、それは、30％以上の患者で第一選択薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）への抵抗性が見られるためである。ケタミンは非競合的NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体拮抗薬であり、麻酔作用を示さない投与量で、MDD患者において即効性かつ持続的な抗うつ作用を示すが、こうした作用の分子機構については明らかになっていない。ケタミンは、その代謝物である(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン（(2R,6R)-HNK）を介して抗うつ作用を発揮すると考えられている。齧歯類でのケタミンと(2R,6R)-HNKの抗うつ作用には、mTORC1キナーゼの活性化が必要である。mTORC1はさまざまなニューロン機能を制御しており、この制御は、特に真核生物翻訳開始因子4E-BP（4E-binding protein）のリン酸化と不活性化によるキャップ依存的なmRNA翻訳の開始を介して行われる。今回我々は、4E-BP1と4E-BP2が、ケタミンと(2R,6R)-HNKの抗うつ作用の主要なエフェクターであり、ケタミンによって誘発される海馬のシナプス可塑性は、4E-BP2と、それよりも程度は低いが4E-BP1にも依存することを明らかにする。ケタミンは大脳皮質の興奮性錐体細胞でmTORC1–4E-BPシグナル伝達を活性化する、という仮説が提唱されている。我々はこの仮説を検証するために、興奮性ニューロンまたは抑制性ニューロンのいずれかにおいて4E-BPを欠損したマウスで、ケタミンと(2R,6R)-HNKに対する行動反応を調べた。その結果、これらの薬剤の抗うつ活性は、興奮性ニューロンでは4E-BP2を介しており、抑制性ニューロンでは4E-BP1と4E-BP2を介していることが分かった。特に、抑制性ニューロンで4E-BP2を遺伝的に欠失させると、強制水泳試験でのベースライン無動時間の短縮が誘導されたことは重要である。これは、抗うつ効果を模擬している。抑制性ニューロン特異的に4E-BP2を欠失させると、海馬におけるケタミン誘発性の興奮性神経伝達の増加も妨げられ、この作用はケタミンが抑制性神経伝達の長期的な低下を誘導できないことと一致している。まとめると我々のデータは、ケタミンの抗うつ活性において、4E-BPが中心的な役割を担っていることを示している。
