腫瘍免疫学：IL-18BPは分泌性の免疫チェックポイントであり、IL-18免疫療法の障壁となる

サイトカインは、進行がん患者において持続性のある応答を引き起こす最初の現代的な免疫療法であったが、その有効性は低く、忍容性も限られていた。免疫療法のために他のサイトカイン経路を特定する取り組みの中で、我々は以前に、インターロイキン18（IL-18）経路の構成因子の発現が腫瘍浸潤リンパ球で上昇していることを見いだした。これは、IL-18療法が、抗腫瘍免疫を増強し得ることを示唆している。しかし、組換えIL-18は以前の臨床試験で有効性が実証されなかった。今回我々は、高親和性IL-18デコイ受容体であるIL-18BPが、さまざまなヒトやマウスの腫瘍において高頻度で発現上昇しており、マウスでIL-18の抗腫瘍活性を制限することを示す。我々は指向性進化法を用いて、シグナル伝達能を維持しているが、IL-18BPによる阻害の影響を受けない「デコイ抵抗性」IL-18（DR-18）を作製した。野生型IL-18とは異なり、DR-18は、多機能性エフェクターCD8⁺ T細胞の発生を促進し、TOX（疲弊に関わる転写調節因子）を発現する疲弊CD8⁺ T細胞の割合を低下させ、幹細胞様のTCF1⁺ CD8⁺ T細胞前駆細胞のプールを拡大させることによって、マウス腫瘍モデルにおいて強力な抗腫瘍効果を発揮した。DR-18は、ナチュラルキラー細胞の活性や成熟も増強し、主要組織適合遺伝子複合体クラスI分子の細胞表面の発現を欠いた抗PD-1抵抗性腫瘍の治療に有効であった。これらの結果は、免疫療法の介入にIL-18経路が有力であることを浮き彫りにしており、IL-18BPが主要な治療の障壁であることを示している。

目次へ戻る