細胞生物学：ミトコンドリアストレスはOMA1–DELE1–HRI経路を介して細胞質ゾルに伝えられる

哺乳類細胞では、ミトコンドリアの機能不全が統合的ストレス応答を開始させ、eIF2α（eukaryotic translation initiation factor 2α）のリン酸化が起こり、転写因子ATF4が誘導される。しかし、ミトコンドリアストレスがATF4に伝えられる仕組みは分かっていない。今回我々は、HRIが、この伝達に必要かつ十分なeIF2αキナーゼであることを示す。ゲノム規模のCRISPR干渉スクリーニングによって、HRIの上流の因子として、ミトコンドリアストレスによって活性化されるプロテアーゼのOMA1と、タンパク質のDELE1を特定した。DELE1は、これまであまり特徴が分かっていなかったが、今回ミトコンドリア内膜結合タンパク質であることが分かった。ミトコンドリアストレスは、DELE1のOMA1依存的な切断を促し、DELE1の細胞質ゾルへの蓄積を引き起こす。DELE1は細胞質ゾルにおいてHRIと相互作用し、そのeIF2αキナーゼ活性を活性化する。さらにDELE1は、eIF2αのリン酸化の下流で起こるATF4の翻訳に必要であった。OMA1–DELE1–HRI経路を阻害すると、特定の分子シャペロンが誘導される別の応答が引き起こされた。従って、OMA1–DELE1–HRI経路は、ミトコンドリアの機能不全が関与する疾患において、統合的ストレス応答を微調整して有益な結果をもたらすことができる有望な治療標的である。

目次へ戻る