遺伝学：潰瘍性大腸炎で高頻度に見られる、NFKBIZ経路に収斂する変異
Nature 577, 7789 doi: 10.1038/s41586-019-1856-1
慢性炎症では組織の破壊と修復が繰り返され、発がんリスクが上昇する。しかし、このような破壊と修復のサイクルが、特に発がんという観点から、組織のクローン組成にどのように影響するのかについてはよく分かっていない。今回我々は、潰瘍性大腸炎の患者では、炎症に侵された腸管が遺伝子変異を生じたクローンによって広い面積にわたって再構築されていることを明らかにした。これらのクローンの多くは、しばしば、IL-17をはじめとした炎症性シグナルの抑制に関連した、NFKBIZ、TRAF3IP2、ZC3H12A、PIGR、HNRNPFなどの遺伝子に変異を獲得することによって、正の選択を受けていた。変異プロファイルは、潰瘍性大腸炎を背景として発生する大腸がんと潰瘍性大腸炎の非腫瘍粘膜とでは大きく異なるため、これら2つの組織では異なる正の選択機構が働いていることが示唆される。特にNFKBIZ変異は、潰瘍性大腸炎患者の上皮では非常に広範に認められる一方、散発性大腸がんや潰瘍性大腸炎を背景として発生する大腸がんではほとんど見られなかった。これは、NFKBIZ変異細胞が大腸発がん過程において負に選択されていることを示している。NFKBIZ変異によるこの選択は、Nfkbiz変異マウスにおいて腫瘍の形成が著しく抑えられること、また、ヒト大腸がん細胞株では、NFKBIZ遺伝子の欠損により細胞の競争力が損なわれることからも支持された。我々の研究結果から、炎症性組織では共通するクローン選択機構と共にそれらとは異なるクローン選択機構が働いていることが明らかとなった。今回、期せずして判明したがんの脆弱性は、大腸がんの治療に活用できる可能性がある。
