Article
免疫学：CAR T細胞におけるc-Junの過剰発現は疲弊耐性を誘導する
Nature 576, 7786 doi: 10.1038/s41586-019-1805-z
キメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、がん患者集団のごく一部では抗腫瘍効果を仲介するが、T細胞疲弊による機能不全が進歩の大きな障壁となっている。我々は以前、トニック（持続的な）シグナルを伝達しているCARでT細胞に疲弊特性を誘導するモデル系を用いて、CAR受容体を発現するヒトT細胞の疲弊の生物学的性質を調べた。疲弊はIL-2産生の著しい欠陥と関連があり、疲弊T細胞の機能不全を仲介すると考えられている、AP-1転写因子モチーフのクロマチン接近可能性の増大と、転写因子であるbZIPとIRFの過剰発現を伴っていた。今回我々は、カノニカルなAP-1因子であるc-Junを過剰発現するように改変したCAR T細胞が、増殖能力の亢進、機能的能力の増強、最終分化の減少を示し、5つの異なるマウス腫瘍モデルにおいてin vivoで抗腫瘍効果を改善することを明らかにする。我々は、c-Junの機能的欠損がヒトの疲弊T細胞の機能不全を仲介しており、c-Junを過剰発現するようCAR T細胞を改変すると疲弊に対する耐性が付与されるため、この新しいクラスの治療薬を進展させる上での大きな障壁への対応になると結論する。
