細胞生物学：ヒトのカルシウムホメオスタシスモジュレーター2の構造と開閉機構

カルシウムホメオスタシスモジュレーター（CALHM）は、Ca²⁺によって阻害される電位依存性の非選択的イオンチャネルで、主要なATP放出チャネルとして作用し、味覚シグナル伝達と神経毒性に重要な役割を担っている。CALHMの機能不全は、以前に神経障害と関係付けられている。今回我々は、ヒトCALHM2チャネルのCa²⁺が結合していない活性な開状態と、ルテニウムレッド（RUR）が結合した阻害状態について、分解能が最高2.7 Åまでのクライオ（極低温）電子顕微鏡構造を示す。我々の研究によって、精製されたCALHM2チャネルはギャップ結合と十一量体ヘミチャネルの両方を形成していることが明らかになった。プロトマーの膜貫通ドメイン（ヘリックスS1–S4）は、コネキシンやイネキシン、容積感受性陰イオンチャネルなどの同様なトポロジーを示す他のチャネルに対して、鏡像配置をとっている。RURが結合すると、小孔の内壁を覆うヘリックスS1が顕著なコンホメーション変化を起こして、小孔の軸に対して垂直の位置から、約60°引き上げられた位置へと向きをが変わり、それによって小孔が狭くなることが観察された。我々は、S1ヘリックスが大まかな調整を行い、N末端ヘリックスが孔のサイズを微調整するという2セクション型ゲート開閉機構を提案する。また、ヘリックスS1近くにあって、このヘリックスを引き上げられたコンホメーションで安定化し、チャネル阻害を引き起こす可能性があるRUR結合部位が見つかった。今回の研究は、CALHM2チャネルの構造と対称性、それにチャネル阻害の基盤となっている機構についての詳細を明らかにしている。

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