免疫学：カスパーゼ-8の活性が細胞死経路間の可塑性を決定する
Nature 575, 7784 doi: 10.1038/s41586-019-1752-8
カスパーゼ-8は、細胞死促進作用と生存促進機能の両方を併せ持つプロテアーゼで、TNFR1などの細胞死受容体に誘導されるアポトーシスを仲介するが、キナーゼRIPK3や偽キナーゼMLKLを介するネクロトーシスは抑制する。カスパーゼ-8を持たないマウスは、MLKL依存的な胚致死を示し、触媒活性を持たないCASP8(C362A)を発現するマウスも同様である。Casp8C362A/C362AMlkl−/−マウスは周生期に死ぬが、Casp8−/−Mlkl−/−マウスは生存可能であることから、不活性型カスパーゼ-8にも細胞死を促進する足場機能があると示唆される。今回我々は、変異型CASP8(C362A)が、胎生18日ごろのMLKL欠損マウス胚の腸内で、ASC（別名PYCARD）スペックの形成と、GSDMD、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7のカスパーゼ-1依存的な切断を誘導することを明らかにする。Casp8C362A/C362AMlkl−/−Casp1−/−マウスとCasp8C362A/C362AMlkl−/−Asc−/−マウスは離乳後も多くが生存するため、カスパーゼ-1とそのアダプターASCは周生期の致死表現型に関与することが分かる。トランスフェクション研究では、不活性型カスパーゼ-8は活性型カスパーゼ-8とは異なったコンホメーションをとり、このためそのプロドメインがASCと結合できるようになっていることが示唆された。Casp8C362A/C362AMlkl−/−Casp1−/−Casp11−/−（Casp11の別名はCasp4）新生仔の方が、Casp8C362A/C362AMlkl−/−Casp1−/−新生仔よりも生存数が多いため、Casp8C362A/C362AMlkl−/−マウスとCasp8C362A/C362AMlkl−/−Casp1−/−マウスの両方において、リポ多糖センサーであるカスパーゼ-11の腸での発現の上昇は致死性にも関わりがあることが分かる。また、Casp8C362A/C362ARipk3−/−Casp1−/−Casp11−/−マウスは、Casp8C362A/C362AMlkl−/−Casp1−/−Casp11−/−マウスよりも長く生存するため、RIPK3のネクロトーシス非依存的な機能も致死性に関与することが示唆された。このように、カスパーゼ-8依存的アポトーシスとMLKL依存的ネクロトーシスが阻害された場合に、細胞死経路に予想外の可塑性があることが明らかになった。
