がん：CoQオキシドレダクターゼFSP1はGPX4に平行して働き、フェロトーシスを抑制する
Nature 575, 7784 doi: 10.1038/s41586-019-1705-2
フェロトーシスは調節された細胞死の一形態であり、鉄依存的な脂質の過酸化によって引き起こされる。グルタチオン依存的な脂質ヒドロペルオキシダーゼであるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）は、脂質ヒドロペルオキシドを非毒性の脂質アルコールに変換することによってフェロトーシスを防ぐ。フェロトーシスは、いくつかの変性疾患の原因となる細胞死への関与がこれまでに知られており、GPX4阻害によるフェロトーシスの誘導は、がん細胞死を引き起こすための治療戦略として登場した。しかし、GPX4阻害剤への感受性は、がん細胞株間でばらつきが大きく、これは、その他の諸因子もフェロトーシスへの抵抗性に影響を及ぼすことを示唆している。今回我々は、CRISPR–Cas9による合成致死スクリーニングを用い、FSP1［ferroptosis suppressor protein 1；以前はAIFM2（apoptosis-inducing factor mitochondrial 2と呼ばれていた）］が、強力なフェロトーシス抵抗性因子の1つであることを明らかにする。我々のデータは、FSP1がミリストイル化によって細胞膜へと誘導され、補酵素Q10（CoQ；別名ユビキノン-10）を還元する酸化還元酵素として機能し、この還元されたCoQがラジカルを捕捉する脂溶性の抗酸化物質として働いて、脂質ペルオキシドが広まるのを阻止することを示している。さらに我々は、FSP1の発現は、数百のがん細胞株にわたってフェロトーシス抵抗性と正の相関を示し、培養中の肺がん細胞やマウスの腫瘍異種移植片中の肺がん細胞において、FSP1がフェロトーシスに対する抵抗性を仲介することを見いだした。従って、我々のデータから、FSP1が、グルタチオンを基盤とするカノニカルなGPX4経路と平行して働く非ミトコンドリアCoQ抗酸化系の重要な構成要素であることが明らかになった。これらの知見より、フェロトーシス抑制経路の1つが明らかになり、FSP1の薬理学的抑制が、がん細胞にフェロトーシス誘導性化学療法薬への感受性を持たせるための効果的な戦略になり得ることが示された。
