発生生物学：動的な細胞系譜プライミングはERKによるエンハンサーの直接調節を介して引き起こされる
Nature 575, 7782 doi: 10.1038/s41586-019-1732-z
多細胞生物の細胞挙動を理解する上で中心となるのは、細胞はどのようにして1つの転写状態を脱して別の転写状態をとり、最終的にその転写状態に拘束されるのかという疑問である。FGF（繊維芽細胞増殖因子）–ERK（extracellular signal-regulated kinase）シグナル伝達は、マウスの胚性幹細胞（ES細胞）や着床前胚の原始内胚葉への分化を駆動し、ERKの阻害はES細胞の自己複製を支持する。パラクリンFGF–ERKシグナル伝達は不均一性を誘導し、それによって細胞は、自己複製へと再進入する能力を保持しながら多能性状態から原始内胚葉へと可逆的に移行する。今回我々は、ES細胞において、ERKが、転写因子結合の変化を必要とせずにエンハンサー活性に直接影響を及ぼすことで、転写を可逆的に調節することを明らかにする。ERKは、RNAポリメラーゼIIおよび関連する補因子の遺伝子やエンハンサーとの可逆的な結合や解離を引き起こす。このERK依存性の転写調節ではメディエーター構成要素MED24が非常に重要な役割を担っている。メディエーター構成要素の結合はシグナル伝達に直接応答するが、多能性因子の、誘導遺伝子と抑制遺伝子の両方への持続的な結合は、ERK活性の変動に応答した活性化および/あるいは再活性化のための標識となる。抑制遺伝子の中には、多能性ネットワークの中核をなす複数の構成要素があり、自らの発現を引き起こしてES細胞状態を維持するように作用するが、それらの構成要素の結合が失われると、転写を再活性化する能力は損なわれる。従って、転写因子の占有が維持される限りはその可塑性も維持されるため、細胞は一過性シグナルと持続性シグナルを識別することができる。ERKシグナル伝達が持続すると、多能性転写因子のレベルはタンパク質の代謝回転によって低下し、不可逆的な遺伝子サイレンシングと運命拘束が起こる。
