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自己免疫：UNC93B1はシンテニン-1を動員してTLR7シグナル伝達を阻害し自己免疫を防ぐ
Nature 575, 7782 doi: 10.1038/s41586-019-1612-6
Toll様受容体（TLR）ファミリーの少なくとも2つのメンバー、TLR7とTLR9は、それぞれ自己RNAと自己DNAを認識することができる。これらの受容体の間には構造や機能に類似性があるものの、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患への関与は異なることがある。例えば、TLR7とTLR9は、全身性エリテマトーデスのマウスモデルにおいて相反する結果を示し、病気はTLR9欠損マウスでは悪化するが、TLR7欠損マウスでは軽減される。しかし、TLR7とTLR9の違いをもたらす負の調節機構は分かっていない。今回我々は、TLRトラフィッキングシャペロンUNC93B1の機能について報告する。UNC93B1は、TLR7シグナル伝達を特異的に抑制するが、TLR9シグナル伝達は抑制せず、マウスでのTLR7依存的な自己免疫を防ぐ。TLR7シグナル伝達の増強をもたらすUNC93B1の変異は、エキソソーム生合成に関与するとされるシンテニン-1へのUNC93B1の結合も阻害する。UNC93B1とTLR7はエキソソームで共に検出される場合があり、これはUNC93B1によるシンテニン-1の動員が、TLR7の多胞体の内腔小胞へのソーティングを促進し、これがシグナル伝達を終結させることを示唆している。シンテニン-1の結合にはUNC93B1のリン酸化が必要であり、TLR7の活性化とシグナル伝達に対する動的な調節機構となっている。このように、UNC93B1は核酸を感知するTLRの適切なトラフィッキングを可能にするだけでなく、自己反応性になり得るTLR7の活性化の閾値も設定している。
